LTFC w jaskrze: adherencja, skuteczność i jakość życia pacjentów

Czy stałe połączenie latanoprostu z timololem zmienia jakość życia pacjentów z jaskrą?

Jaskra dotyka około 76 milionów osób na świecie, a prognozy wskazują na wzrost do 112 milionów do 2040 roku. To jedna z głównych przyczyn ślepoty – często niezdiagnozowana, prowadząca do nieodwracalnej utraty wzroku. Celem leczenia jaskry jest obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP), spowolnienie postępu ubytków w polu widzenia i utrzymanie jakości życia pacjenta. Gdy monoterapia nie zapewnia wystarczającej redukcji IOP, wytyczne zalecają zmianę na inny lek lub dodanie drugiego preparatu.

Miejscowe analogi prostaglandyn (PGA), w tym latanoprost, stanowią terapię pierwszego rzutu ze względu na tolerancję, skuteczność i wygodne dawkowanie raz dziennie. Latanoprost – pierwszy zatwierdzony analog prostaglandyny w 1996 roku – zmienił krajobraz leczenia jaskry, obniżając IOP o 25–35% poprzez zwiększenie odpływu cieczy wodnistej drogą naczyniówkowo-twardówkową. Jednak wielu pacjentów nie osiąga odpowiedniej kontroli IOP wyłącznie na monoterapii i wymaga dodatkowych leków.

Stosowanie dwóch odrębnych kropli komplikuje schemat leczenia, prowadzi do zmniejszenia adherencji i może powodować efekt wymywania pierwszego leku przez drugi. Badania pokazują, że adherencja do terapii jaskry jest gorsza niż w przypadku innych przewlekłych schorzeń. Stałe połączenia leków przeciwjaskrowych, takie jak latanoprost 0,005% i timolol 0,5% (LTFC), upraszczają dawkowanie, zwiększają adherencję i mogą poprawić jakość życia pacjentów. Niniejszy przegląd narracyjny analizuje dostępne dowody na temat wpływu LTFC na parametry zgłaszane przez pacjentów (PROMs), skuteczność i bezpieczeństwo tej terapii.

Jak przeprowadzono analizę dowodów?

Autorzy przeprowadzili kompleksowe wyszukiwanie w bazach PubMed, Google Scholar i Cochrane Library, stosując słowa kluczowe związane z latanoprostem, timololem, jaskrą, wynikami zgłaszanymi przez pacjentów, adherencją, jakością życia oraz bezpieczeństwem i skutecznością. Kryteria włączenia obejmowały randomizowane badania kontrolowane, badania kohortowe, przeglądy systematyczne, metaanalizy i badania obserwacyjne oceniające wpływ LTFC na PROMs u pacjentów z jaskrą. Wyłączono opisy przypadków, edytoriale oraz publikacje w językach innych niż angielski.

Przegląd obejmuje dane z szerokiego spektrum badań – od prospektywnych, randomizowanych po obserwacyjne – z udziałem od kilkuset do tysięcy pacjentów. Okresy obserwacji wahały się od 6 miesięcy do nawet 10 lat, co pozwoliło na ocenę zarówno krótkoterminowych, jak i długoterminowych efektów terapii LTFC.

Jak LTFC wpływa na jakość życia i satysfakcję pacjentów?

Kilka badań oceniało parametry zgłaszane przez pacjentów, takie jak jakość życia i satysfakcja z leczenia. Dunker i wsp. w 6-miesięcznym prospektywnym badaniu obserwacyjnym wykazali, że po przejściu na LTFC z monoterapii lub innej terapii kombinowanej pacjenci zgłaszali większą łatwość podawania, wyższą satysfakcję i lepszą tolerancję leczenia. Po zmianie terapii zmniejszyło się prawdopodobieństwo pominięcia instylacji kropli, łatwiej było włączyć podawanie leku do codziennej rutyny, a działania niepożądane i negatywny wpływ na samopoczucie występowały rzadziej.

Beckers i wsp. porównali tolerancję powszechnie przepisywanych leków przeciwjaskrowych, wykazując wysoki poziom satysfakcji z LTFC – około 77% pacjentów stosujących LTFC było zadowolonych lub bardzo zadowolonych z leczenia. W hiszpańskim badaniu Urcelay i wsp. 2787 pacjentów z nieadekwatnie kontrolowanym IOP przeszło na LTFC, a satysfakcja pacjentów osiągnęła 92%, przy czym 96,8% nie zgłosiło żadnych działań niepożądanych. Metaanaliza Quaranty i wsp. wykazała, że LTFC może znacząco redukować przekrwienie spojówek – istotny efekt uboczny PGA.

Zimmerman i wsp. przeprowadzili badanie wśród 3179 pacjentów przeniesionych z monoterapii na latanoprost i obserwowanych przez 6 miesięcy. Pacjenci zgłaszali znaczny spadek lokalnych objawów niepożądanych (pieczenie, zamazane widzenie, łzawienie, swędzenie, zaskorupienie) oraz systemowych (zmęczenie, zawroty głowy, przygnębienie, suchość w ustach) w porównaniu z innymi monoterapiami, takimi jak brimonidyna, trawoprost, bimatoprost, betaksolol, żel timololu, inne beta-blokery i inhibitory anhydrazy węglanowej (CAI). Dzięki lepszej tolerancji pacjenci wyrażali preferencję dla latanoprostu.

Podobnie Haverkamp i wsp. badali 1068 pacjentów przeniesionych na latanoprost z wcześniejszych terapii i obserwowanych przez co najmniej 3 miesiące. Po przejściu na latanoprost odnotowano statystycznie istotną poprawę w zakresie działań niepożądanych, w tym pieczenia i swędzenia oczu, uczucia ciała obcego, przekrwienia, zamazanego widzenia, zaburzeń smaku, bólu głowy, suchości w ustach, problemów oddechowych, nudności/zmęczenia, objawów sercowo-naczyniowych oraz ogólnej jakości życia.

Czy LTFC poprawia przestrzeganie zaleceń terapeutycznych?

Dowody z opublikowanych badań pokazują lepszą zgodność z terapią wśród pacjentów stosujących latanoprost niż innych leków przeciwjaskrowych. Co więcej, adherencja była wyższa u pacjentów przeniesionych na LTFC z innych terapii w porównaniu z tymi, którzy od razu rozpoczęli leczenie LTFC.

W prospektywnym, 6-miesięcznym badaniu Boboridisa i wsp. wśród 142 pacjentów z jaskrą otwartego kąta lub nadciśnieniem ocznym porównano terapię niestałą (latanoprost raz dziennie + timolol dwa razy dziennie) z LTFC raz dziennie. Wskaźnik adherencji był istotnie wyższy w grupie LTFC w 3. i 6. miesiącu obserwacji (p=0,001). Ponadto objawy choroby powierzchni oka były znacząco gorsze w grupie niestosującej LTFC przy wszystkich ocenach kontrolnych (p<0,01). Inne 6-miesięczne prospektywne badanie Toumanidou i wsp. wśród 142 pacjentów wykazało, że adherencja była wyższa w grupie rozpoczynającej leczenie od LTFC w porównaniu z grupą stosującą niestałą kombinację w 3. i 6. miesiącu (p<0,01).

W badaniu 2339 osób przeniesionych na LTFC głównie z powodu nieadekwatnej redukcji IOP (78,2%) i chęci uproszczenia leczenia (29,4%) lekarze ocenili zgodność z LTFC jako „bardzo dobrą” lub „dobrą” u 91,1% pacjentów. W hiszpańskim badaniu 2787 pacjentów odpowiednia zgodność (doskonała/dobra) wzrosła z 67,6% do 95% po przejściu z wcześniejszych mono- lub terapii kombinowanych na LTFC. W japońskim badaniu oceniającym adherencję do stałych i niestałych kombinacji kropli jako terapii drugiego rzutu średni odsetek dni pokrycia lekiem wynosił 82,9% w grupie LTFC i 66,5% w grupie niestałej kombinacji.

Lepsza zgodność z LTFC może być związana z latanaprostem ze względu na wygodne dawkowanie raz dziennie i mniejszą liczbę działań niepożądanych. W badaniu Haverkampa i wsp. 85% pacjentów przeniesionych na latanoprost wskazało, że dawkowanie raz dziennie było dla nich ważne, a 92% z 1068 pacjentów kontynuowało terapię do końca 3 lat. W badaniu 100 starszych pacjentów z jaskrą rozpoczęcie leczenia latanaprostem wiązało się z lepszą adherencją w porównaniu z innymi lekami – wskaźnik przerwania terapii był niższy dla latanoprostu niż dla beta-blokerów.

Jak skuteczne jest LTFC w obniżaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego?

Skuteczność LTFC potwierdzono w kilku badaniach oceniających wyniki po przejściu na LTFC z wcześniejszej terapii oraz w porównaniu z innymi mono- i terapiami kombinowanymi. Dwa niedawne badania przedstawiły również długoterminowe wyniki stosowania LTFC.

Wyniki po przejściu na LTFC: Większość badań, w których pacjentów przeniesiono na LTFC z wcześniejszej mono- lub terapii kombinowanej, wykazała dodatkowe obniżenie IOP o 3–4 mmHg zarówno w krótkim, jak i długim okresie. W hiszpańskim badaniu wśród 2787 pacjentów dzienne IOP zmniejszyło się z 21 mmHg do 18 mmHg po 3 miesiącach przejścia na LTFC (średnia redukcja 12,6%, p<0,0001). W prospektywnym badaniu Schwenna i wsp. wśród 1028 uczestników przeniesionych na LTFC spadek średniego IOP z wartości wyjściowej (20,3±4,20 mmHg) wynosił około 4,0 mmHg, a redukcja ta utrzymywała się przez 24 miesiące obserwacji, z dobrą lub bardzo dobrą tolerancją u 87,5% pacjentów.

W badaniu Hamachera i wsp. wśród 1676 pacjentów przeniesionych na LTFC ciśnienie wewnątrzgałkowe zmniejszyło się z 20,6 do 17,7 mmHg (p<0,001) w porównaniu z wcześniejszymi monoterapiami i terapiami kombinowanymi przez 2 miesiące. Dunker i wsp. wykazali, że u 748 pacjentów przeniesionych z terapii kombinowanej i 304 z monoterapii na LTFC średnie IOP zmniejszyło się o 14,8% z 20,6±3,7 mmHg do 17,2±2,8 mmHg po 6 miesiącach (p<0,001).

Porównanie z monoterapiami: W kilku badaniach LTFC konsekwentnie wykazywało lepsze obniżenie IOP w porównaniu z innymi monoterapiami, w tym latanaprostem i timololem. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu wieloośrodkowym 436 pacjentów przypisano losowo do LTFC, monoterapii latanaprostem lub timololu dwa razy dziennie. Po 26 tygodniach średnie IOP w grupie LTFC wynosiło 19 mmHg vs. 20,4 mmHg w grupie latanoprostu i 21,4 mmHg w grupie timololu.

W badaniu Higginbothama i wsp. wśród 418 pacjentów średnia kontrola dziennego IOP po 6,5 miesiąca była istotnie lepsza przy LTFC (19,9±3,4 mmHg) w porównaniu z monoterapią latanaprostem (20,8±4,6 mmHg) lub timololem dwa razy dziennie (23,4±5,4 mmHg) (p<0,01). W innym randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu obejmującym 500 pacjentów z jaskrą otwartego kąta lub nadciśnieniem ocznym średnie dzienne IOP było istotnie niższe przy LTFC w porównaniu z monoterapią latanaprostem lub timololem w 6. i 12. tygodniu (oba p<0,05). LTFC było statystycznie lepsze w 7 z 9 punktów czasowych vs. latanoprost i we wszystkich punktach czasowych vs. timolol.

Porównanie z innymi kombinacjami stałymi i niestałymi: Niektóre badania wykazały, że LTFC osiąga większą redukcję IOP w porównaniu z innymi terapiami kombinowanymi, podczas gdy inne pokazały równoważną skuteczność różnych kombinacji. W badaniu 253 pacjentów z nieadekwatnie kontrolowanym IOP na monoterapii średni spadek dziennego IOP od wartości wyjściowej do 3. miesiąca wynosił 9,4 mmHg w grupie LTFC i 8,4 mmHg w grupie stałej kombinacji dorzolamidu/timololu (DTFC). W innym badaniu prospektywnym randomizowanym obejmującym 30 pacjentów IOP zmniejszyło się o 5,0 mmHg w grupie DTFC i 5,44 mmHg w grupie LTFC (p=0,0001) po 12 miesiącach leczenia.

Porównania LTFC z kombinacjami bimatoprostu/timololu (BTFC) i trawoprostu/timololu (TTFC) wykazały zróżnicowane wyniki. Yilmaz i wsp. porównali te 3 kombinacje u 50 pacjentów z jaskrą otwartego kąta pierwotnego – średnie 24-godzinne IOP nie różniło się istotnie między grupami. Rigollet i wsp. porównali skuteczność LTFC, BTFC i TTFC u 128 pacjentów – po 12 miesiącach LTFC osiągnęło większą redukcję IOP niż pozostałe 2 stałe kombinacje, choć różnica między LTFC a BTFC nie była statystycznie istotna. Po 6 miesiącach więcej pacjentów leczonych BTFC zgłaszało zaczerwienienie oka (p<0,05 vs. LTFC i TTFC), a po 12 miesiącach żaden przypadek zaczerwienienia nie wystąpił w grupie LTFC (p=0,03 vs. BTFC).

W 2012 roku Cheng i wsp. przeprowadzili przegląd systematyczny i metaanalizę 41 badań oceniających efekt obniżania IOP powszechnie stosowanych leków w stałych kombinacjach zawierających 0,5% timololu. Względny spadek średniego dziennego IOP wynosił 34,9% dla TTFC, 34,3% dla BTFC, 33,9% dla LTFC i 29,9% dla DTFC. LTFC i TTFC były bardziej skuteczne w zmniejszaniu średniego dziennego IOP niż inne kombinacje.

Czy LTFC jest skuteczne i bezpieczne w długoterminowym stosowaniu?

Alm i wsp. przeprowadzili badanie wśród pacjentów z jaskrą otwartego kąta lub nadciśnieniem ocznym z nieadekwatną odpowiedzią na β-blokery, których przeniesiono na LTFC. Wśród 828 uczestników 28,1% rozwinęło zwiększoną pigmentację tęczówki w porównaniu z 33,4% w historycznych kontrolach, jednak u większości z nich (80,3%) była to jedynie słaba pigmentacja. Początek pigmentacji nastąpił w pierwszych 12 miesiącach u 80% osób. Zmiany w rzęsach wystąpiły u 58,1% pacjentów, a ciemnienie powiek u 5–6%. Około 14,1% pacjentów doznało poważnego działania niepożądanego, a 133 (13,7%) wycofało się z badania z powodu działań niepożądanych. Większość działań niepożądanych była oczna i niepoważna. Tylko 3 z 13 poważnych systemowych działań niepożądanych były związane z lekiem. Średni spadek IOP pozostał stabilny przez 5 lat.

Karlova i Zolotarev niedawno opisali wyniki 7 pacjentów z jaskrą normotensyjną, którzy stosowali LTFC przez 10 lat. Wszyscy pacjenci wykazali bardzo dobrą tolerancję leku, a ich jakość życia została zachowana.

Efekt cytoprotekcyjny: LTFC wykazuje również efekt cytoprotekcyjny na komórki neurosiatkówkowe (RGC-5). Fuma i wsp. badali ten efekt, traktując hodowane komórki RGC-5 różnymi stężeniami latanoprostu i timololu, pojedynczo i w kombinacji, a następnie poddając je stresowi oksydacyjnemu, deprawacji surowicy lub stresowi retikulum endoplazmatycznego (ER). Latanoprost, timolol i LTFC zmniejszały śmierć komórek spowodowaną stresem oksydacyjnym, deprawacją surowicy lub stresem ER. LTFC prowadziło do większego zmniejszenia śmierci komórek niż monoterapia.

Czas podawania leku: PGA, takie jak latanoprost, są zwykle zalecane do podawania wieczorem, podczas gdy β-blokery, takie jak timolol, rano. Ten schemat ma na celu wykorzystanie farmakodynamiki każdego leku i zapewnienie dobrej 24-godzinnej kontroli IOP przy minimalizacji niektórych nocnych efektów systemowych. Dla LTFC badania wykazały, że pojedyncza wieczorna dawka stałej kombinacji jest generalnie co najmniej tak skuteczna, jak podawanie latanoprostu wieczorem i timololu rano (schemat niestały). Niektóre badania donoszą, że wieczorne dawkowanie LTFC powoduje nieco mniejsze wahania dziennego IOP; inne nie znajdują klinicznie istotnej różnicy między dawkowaniem porannym a wieczornym.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej w leczeniu jaskry?

Dostępne dane jednoznacznie pokazują korzyści płynące ze stałych kombinacji w leczeniu jaskry, szczególnie LTFC. Poprawione parametry zgłaszane przez pacjentów, takie jak jakość życia i satysfakcja, wynikają z łatwości podawania i dawkowania oraz lepszej tolerancji. Poprawiona adherencja związana ze stałą dawką LTFC jest niezbędna do osiągnięcia trwałej redukcji IOP i zapobiegania utracie wzroku w jaskrze.

LTFC jest dobrze tolerowane i ma dobry profil bezpieczeństwa, podobny do latanoprostu i timololu stosowanych osobno. Korzystny wpływ LTFC na jakość życia w porównaniu z innymi terapiami medycznymi został dobrze udokumentowany. Większość badań porównujących LTFC z istniejącymi monoterapiami i stałymi kombinacjami wykazała przewagę LTFC pod względem klinicznie istotnego obniżenia IOP. Chociaż niektóre dowody na najlepszą skuteczność w zakresie redukcji IOP wśród obecnie dostępnych stałych kombinacji pokazują porównywalną skuteczność powszechnie stosowanych kombinacji, LTFC ma przewagę w postaci najbardziej obszernych danych i udowodnionego pozytywnego wpływu na jakość życia. Kombinacja ta może być zatem użyteczną opcją terapeutyczną u pacjentów z nieadekwatnie kontrolowanym IOP na monoterapii.