Czy formulacje PF to przyszłość terapii jaskry?

Czy formulacje PF to przyszłość terapii jaskry?

Badanie przeglądowe analizuje rolę bezzachowawczych (PF) leków przeciwjaskrowych, ze szczególnym uwzględnieniem PF latanoprostu, w kontekście leczenia jaskry i nadciśnienia ocznego. Przegląd koncentruje się na porównaniu skuteczności i bezpieczeństwa preparatów PF z tradycyjnymi formulacjami zawierającymi konserwanty, głównie chlorek benzalkoniowy (BAK).

Jaskra, jako przewlekła, postępująca neuropatia nerwu wzrokowego, stanowi główną przyczynę nieodwracalnej ślepoty na świecie. W USA szacowana liczba przypadków jaskry u dorosłych powyżej 40. roku życia wynosi 2,6%, przy czym częstość występowania wzrasta do 13,5% u osób w wieku ≥85 lat. Przewiduje się, że do 2050 roku częstość występowania jaskry osiągnie 6,3 miliona przypadków w USA, co związane jest ze starzeniem się populacji.

Pacjenci z jaskrą zazwyczaj wymagają dożywotniego leczenia, aby zapobiec progresji do ślepoty. Krople do oczu są najczęstszą początkową i długotrwałą terapią jaskry, stosowaną jako leczenie pierwszego rzutu u około 70% pacjentów. Typowa terapia pierwszego rzutu może obejmować analog prostaglandyny (PGA), taki jak latanoprost, tafluprost lub bimatoprost. Zmiana lub dodawanie dodatkowych terapii miejscowych jest powszechne w przebiegu choroby, a wielu pacjentów potrzebuje podawania więcej niż jednego rodzaju kropli do oczu dziennie. Retrospektywna analiza amerykańskich komercyjnych roszczeń ubezpieczeniowych (2015-2017) wykazała, że bezpośrednio po diagnozie 29,7% pacjentów z jaskrą otwartego kąta (OAG) miało recepty na ≥2 unikalne klasy miejscowych leków przeciwjaskrowych.

Czy BAK szkodzi powierzchni oka w jaskrze?

Istotnym problemem w leczeniu jaskry jest toksyczny wpływ konserwantów stosowanych w większości kropli do oczu. Obecnie około 70% leków przeciwjaskrowych zawiera BAK, detergent i związek czwartorzędowej amoniowy o szerokim spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego. Ekspozycja na BAK w kroplach przeciwjaskrowych ma udokumentowany szkodliwy wpływ na oko, wywołując lub zaostrzając istniejące choroby powierzchni oka (OSD). Już po krótkotrwałej ekspozycji (np. w ciągu 30 minut do 24 godzin) można zaobserwować niestabilność filmu łzowego, apoptozę zdrowych komórek i zaburzenie funkcji bariery rogówkowej.

Z czasem miejscowy BAK wywiera trwały efekt prozapalny i prowadzi do cytotoksycznych uszkodzeń zarówno powierzchni oka, jak i głębszych struktur ocznych, w tym filmu łzowego, spojówki, rogówki i siateczki beleczkowania. BAK powoduje uszkodzenia powiek i filmu łzowego (zapalenie brzegów powiek, zwiększenie cytokin prozapalnych, niestabilność filmu łzowego), rogówki i nerwów rogówkowych (uszkodzenia komórek nabłonka i komórek macierzystych rąbka, zaburzenie funkcji bariery, opóźnione gojenie ran, neurotoksyczność), spojówki (infiltracja limfocytów do nabłonka i zrębu, utrata komórek kubkowych), a także głębszych struktur oka, takich jak soczewka (zwiększony stres nabłonkowy i stan zapalny) i siateczka beleczkowania (długotrwałe podawanie BAK może prowadzić do zwiększonej retencji BAK z potencjalną toksycznością).

Działania niepożądane związane z BAK są zależne od dawki i pogarszają się wraz ze zwiększoną ekspozycją. Przy długotrwałym stosowaniu rozwija się OSD wywołana konserwantami, w której kumulują się uszkodzenia powierzchni oka, prowadząc do patologii związanych z OSD. Najczęstszą OSD wywołaną konserwantami jest destabilizacja filmu łzowego, która objawia się jako zespół suchego oka (DED). DED występuje u 30% do 70% pacjentów stosujących miejscowe leki przeciwjaskrowe, a jego objawy obejmują pieczenie, suchość, wahania ostrości wzroku, uczucie ciała obcego, przekrwienie, swędzenie, światłowstręt i łzawienie.

Długotrwała ekspozycja na BAK może również prowadzić do niepowodzenia późniejszej operacji filtrującej jaskry z powodu wywołanego przez BAK przedoperacyjnego stanu zapalnego spojówki i opóźnionego gojenia ran. Retrospektywny przegląd kart pacjentów z jaskrą i historią trabekulektomii (N=128) wykazał, że każda dodatkowa przedoperacyjna codzienna kropla z BAK zwiększała ryzyko wczesnego niepowodzenia operacji o 21%.

Jak regulacje i nowe technologie zmieniają leczenie jaskry?

W 2009 roku Europejska Agencja Leków (EMA) wezwała firmy farmaceutyczne do opracowania bezzachowawczych formulacji leków przeciwjaskrowych dla pacjentów, którzy nie mogli tolerować kropli do oczu z konserwantami. Bezzachowawcze miejscowe leki przeciwjaskrowe, początkowo pakowane w pojemniki jednodawkowe, pojawiły się jako rozwiązanie chroniące tkanki oczne przed uszkodzeniami wywołanymi przez konserwanty, zachowując jednocześnie sterylność. Istniały jednak bariery w stosowaniu jednodawkowych formulacji PF, ze względu na koszty, obsługę i wymogi regulacyjne.

W ostatnich latach opracowano nowe technologie dostarczania, aby przezwyciężyć ograniczenia pojemników jednodawkowych i zoptymalizować łatwość użycia. Na przykład, niektóre wielodawkowe bezzachowawcze formulacje sztucznych łez są dostępne w pojemnikach wykorzystujących systemy dwukanałowe do uwalniania kropli do oczu. Obejmują one sterylizujące, porowate i/lub dwukierunkowe filtry membranowe, a także ścieżki mechaniczne i zawory wyjściowe, aby blokować powrót płynu.

Czy PF zapewnia równoległą skuteczność przy lepszej tolerancji?

Badania kliniczne i metaanalizy randomizowanych badań klinicznych wykazują równoważną skuteczność w obniżaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) między formulacjami jaskry z BAK a PF u pacjentów z jaskrą otwartego kąta lub nadciśnieniem ocznym. Równoważna skuteczność w obniżaniu IOP została ustalona między wieloma formulacjami PF i zawierającymi BAK, w tym latanoprostem, bimatoprostem, tafluprostem i kombinacjami stałymi dorzolamid/timolol oraz latanoprost/timolol. Dodatkowo, badania oceniające pacjentów przeniesionych z leków zawierających BAK na formulacje PF wykazują równoważną lub podobną skuteczność w obniżaniu IOP.

Co istotne, formulacje PF konsekwentnie wykazują lepsze profile tolerancji niż leki miejscowe zawierające BAK, co potwierdza zmniejszenie objawów i oznak OSD oraz zmniejszenie płomienia w komorze przedniej (oznaka stanu zapalnego).

Czym wyróżnia się latanoprost w leczeniu jaskry?

Latanoprost był pierwszym wprowadzonym na rynek miejscowym PGA (1996) i nadal jest najczęściej przepisywanym miejscowym środkiem obniżającym ciśnienie oczne. Spośród dostępnych PGA, latanoprost jest uważany za lek o najlepszej skuteczności i tolerancji, a wytrwałość pacjentów jest wyższa przy stosowaniu latanoprostu niż innych PGA lub beta-blokerów. Bezzachowawczy latanoprost 0,005% jest dostępny w sprzedaży w 46 krajach (pod marką Monoprost; Laboratoires Théa), w tym w UE (zatwierdzony w 2012 r.) i Kanadzie (2016 r.). W grudniu 2022 r. ta formulacja bezzachowawczego latanoprostu otrzymała zatwierdzenie FDA w USA (pod marką Iyuzeh, Thea Pharma, Inc.).

Liczne badania, w tym randomizowane badania kliniczne, badania kohortowe i rejestrowe, różne analizy rzeczywistych danych i metaanalizy, porównały stosowanie bezzachowawczego latanoprostu z latanoprostem zawierającym BAK. Badania wykazują, że pacjenci leczeni bezzachowawczym latanoprostem doświadczają podobnego obniżenia IOP w porównaniu z tymi leczonymi latanoprostem z BAK. Leczenie bezzachowawczym latanoprostem jest również konsekwentnie związane ze znaczną poprawą objawów ocznych, w tym lepszą tolerancją, komfortem leczenia i zmniejszonymi działaniami niepożądanymi. Obejmuje to zmniejszone pieczenie i stosowanie kropli nawilżających do suchych oczu oraz większą adherencję pacjentów i satysfakcję. Te cechy są związane z poprawą jakości życia pacjentów.

Definitywną poprawę niektórych parametrów powierzchni oka zaobserwowano również u pacjentów leczonych bezzachowawczym latanoprostem. Zbiorcza analiza pięciu opublikowanych badań wykazała, że po 84 dniach złożone wyniki OSD (obejmujące oznaki i objawy oczne, w tym zaczerwienienie powiek, obrzęk powiek, barwienie rogówki, barwienie spojówki i czas przerwania filmu łzowego [TBUT]), poprawiły się o 32,2% u pacjentów przeniesionych z zachowanego na bezzachowawczy latanoprost (n=504) w porównaniu ze spadkiem o 14,1% (P<0,001) u pacjentów przeniesionych z bezzachowawczego latanoprostu na latanoprost z BAK (n=176).

Jakie są zalecenia dotyczące konserwantów w terapii jaskry?

Ze względu na obawy dotyczące szkodliwych skutków BAK, dostępne stały się również miejscowe terapie jaskry z alternatywnymi konserwantami. W przeciwieństwie do efektów lizujących komórki BAK, te konserwanty powodują uszkodzenia oksydacyjne, aby wywierać działanie przeciwdrobnoustrojowe. Obejmują one kompleks stabilizowanego oksychloro (Purite), boran, sorbitol, glikol propylenowy i cynk (SofZia), oraz sorbinian potasu/kwas sorbowy. Chociaż te konserwanty mogą być łagodniejsze dla powierzchni oka niż BAK, potrzeba więcej badań dotyczących toksyczności ocznej przy długotrwałym stosowaniu.

Europejskie wytyczne kliniczne leczenia od dawna zwracają uwagę na formulacje PF w leczeniu jaskry, podczas gdy wytyczne amerykańskie dopiero niedawno (2024) przedstawiły zalecenia dotyczące OSD wywołanej konserwantami i stosowania leków PF. Europejscy regulatorzy wspierają stosowanie miejscowych terapii PF od 2009 roku, z EMA będącą pierwszym organem regulacyjnym wzywającym do stosowania formulacji PF dla pacjentów, którzy nie mogli tolerować kropli do oczu z konserwantami, a także dla tych wymagających długoterminowego leczenia. Późniejsze wytyczne europejskie, w tym Europejskiego Towarzystwa Jaskry (EGS), wyraźnie określiły rolę konserwantów w wywoływaniu i/lub zaostrzaniu OSD.

Natomiast w USA Amerykańskie Stowarzyszenie Optometryczne (AOA) opublikowało w 2024 roku wytyczne zalecające, aby wszyscy pacjenci, którym przepisano miejscowe leki obniżające IOP, byli oceniani pod kątem OSD. W przypadku pacjentów z klinicznymi oznakami lub objawami OSD należy rozważyć zmiany w leczeniu, takie jak stosowanie formulacji PF, mniej toksycznych (nie-BAK) konserwantów i/lub mniejszej liczby instylacji kropli do oczu dziennie. AOA zauważa, że w porównaniu z terapiami zachowawczymi, formulacje PF są związane z mniejszymi objawami podrażnienia oka.

Czy systemy SRDD i PF poprawiają adherencję pacjentów?

Systemy dostarczania leków o przedłużonym uwalnianiu (SRDD), w tym wkładki do worka spojówkowego, soczewki kontaktowe, implanty wewnątrzgałkowe, implanty soczewek wewnątrzgałkowych i zatyczki do punktów łzowych, pojawiły się jako potencjalne rozwiązanie niedoskonałości leków miejscowych. W USA dostępne systemy SRDD zatwierdzone przez FDA obejmują implant wewnątrzgałkowy bezzachowawczy-bimatoprost (Durysta; AbbVie Inc.) i implant wewnątrzgałkowy bezzachowawczy-travoprost (iDose TR; Glaukos Corp.). Po implantacji tych systemów SRDD, lek jest uwalniany w sposób ciągły, eliminując niektóre bariery dla adherencji, w tym problemy z powierzchnią oka spowodowane konserwantami (leki SRDD nie wymagają konserwantów), obsługę leków, obciążenie wieloma codziennymi kroplami i zapominanie.

W miarę zwiększania się dostępności miejscowych terapii PF, ważne jest, aby coraz więcej specjalistów opieki okulistycznej było świadomych roli tych formulacji w ochronie integralności powierzchni oka i głębszych struktur ocznych u pacjentów z jaskrą. Skuteczne zarządzanie przewlekłą chorobą oka musi równoważyć korzyści i przystępność cenową formulacji z konserwantami z długoterminowymi niepożądanymi skutkami stosowania. Gdy jest to możliwe, leki PF powinny być dostarczane jako opcja pierwszego rzutu. Zgodnie z ostatnimi zaleceniami, każdy pacjent z problemami powierzchni oka powinien zostać przestawiony na leki PF lub schematy o niskim obciążeniu konserwantami.

We wszystkich przypadkach należy rozważyć globalne strategie w celu poprawy satysfakcji pacjentów i przestrzegania leczenia, a lekarze powinni współpracować z pacjentami w celu wdrożenia systemów przypominających i prostszych schematów dawkowania. Nadmierne przepisywanie miejscowych leków przeciwjaskrowych może być również powszechne i stanowi dodatkową barierę dla przestrzegania zaleceń przez pacjentów ze względu na wyzwania związane ze złożonością schematu i obciążeniem kosztami. We wszystkich sytuacjach priorytetem powinno być usprawnienie schematów miejscowych leków przeciwjaskrowych, aby zapewnić, że pacjenci otrzymują leczenie, które jest skuteczne, bezpieczne i dostarczane w sposób maksymalizujący chęć i zdolność pacjenta do przestrzegania planu leczenia.

Jakie perspektywy rozwoju mają miejscowe terapie PF?

Zatwierdzenie w UE w 2008 r. formulacji PGA bez BAK doprowadziło do wcześniejszego i bardziej rozpowszechnionego stosowania miejscowych leków przeciwjaskrowych PF w Europie oraz wygenerowało silną bazę literaturową dokumentującą skuteczność i bezpieczeństwo tych produktów. W USA można przewidywać, że świadomość lekarzy i pacjentów na temat potencjalnych korzyści z leczenia PF wzrośnie. Doprowadzi to do lepszego zrozumienia uszkodzeń oka związanych z konserwantami i zwiększonego zainteresowania stosowaniem miejscowych leków PF.

Podsumowanie

Formulacje bezzachowawcze (PF) w terapii jaskry stanowią istotną alternatywę dla tradycyjnych preparatów zawierających konserwanty. Badania wykazują, że chlorek benzalkoniowy (BAK), obecny w około 70% leków przeciwjaskrowych, może powodować uszkodzenia powierzchni oka i głębszych struktur ocznych. Formulacje PF wykazują skuteczność równoważną preparatom z konserwantami w obniżaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego, przy jednoczesnej lepszej tolerancji i mniejszej liczbie działań niepożądanych. Szczególną pozycję zajmuje latanoprost PF, który jest najczęściej przepisywanym lekiem przeciwjaskrowym, dostępnym w 46 krajach. Europejskie i amerykańskie wytyczne kliniczne coraz silniej podkreślają znaczenie formulacji PF, szczególnie u pacjentów z chorobami powierzchni oka. Rozwój nowych technologii dostarczania leków, w tym systemów o przedłużonym uwalnianiu, oraz rosnąca świadomość korzyści z terapii PF wskazują na ich kluczową rolę w przyszłym leczeniu jaskry.