Sepetaprost vs latanoprost – nowe rozwiązanie w leczeniu jaskry

Czy 24-godzinne monitorowanie IOP zmienia leczenie jaskry?

Jaskra to neuropatia nerwu wzrokowego często związana z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym (IOP), które znacząco waha się w ciągu 24-godzinnego cyklu. Pojedynczy pomiar IOP wykonany w ciągu dnia jest niewystarczający do dokładnej charakterystyki patologii IOP w cyklu dobowym, dlatego zbieranie danych 24-godzinnych lepiej określa charakterystykę IOP i jakość terapii. W świetle tych faktów, przeprowadzono badanie mające na celu ocenę właściwości obniżających IOP, czasu działania oraz bezpieczeństwa roztworu okulistycznego sepetaprost 0,002% w porównaniu z roztworem okulistycznym latanoprost 0,005% u pacjentów z pierwotną jaskrą otwartego kąta (POAG) lub nadciśnieniem ocznym (OHT) przez okres 3 miesięcy.

Badanie zostało zaprojektowane jako eksploracyjne, randomizowane, z maskowaniem badacza, kontrolowane aktywnie, równoległe, wieloośrodkowe, prowadzone w czterech ośrodkach w Austrii, Niemczech i Grecji. Obejmowało okres przesiewowy ≤ 35 dni (włączając okres wymywania leku do 28 + 7 dni) oraz 3-miesięczny okres leczenia, w którym uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej sepetaprost 0,002% bez konserwantów lub markowy latanoprost 0,005% z konserwantami. Badanie przeprowadzono zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej i Deklaracją Helsińską, a wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę.

Sepetaprost jest nowatorskim badanym prolekiem, który działa na dwa receptory prostaglandynowe, FP i EP3, i może zapewniać bardziej jednolitą 24-godzinną odpowiedź na leczenie niż latanoprost i inne agoniści receptora FP, które stanowią pierwszą linię leczenia farmakologicznego jaskry w obecnej praktyce klinicznej. We wcześniejszym badaniu ANGEL fazy 2b, randomizowanym, z maskowaniem obserwatora, kontrolowanym placebo i aktywnie, wielonarodowym, wieloośrodkowym, u uczestników w USA i Japonii z POAG lub OHT, ustalono, że optymalne stężenie sepetaprostu wynosi 0,002%, które wykazało porównywalną skuteczność obniżania IOP i bezpieczeństwo do latanoprostu 0,005%.

Do badania włączono pacjentów ≥ 18 lat z diagnozą POAG lub OHT w obu oczach lub jednym oku z POAG i drugim z OHT, najlepiej skorygowaną ostrością wzroku (BCVA) +0,60 logarytmu minimalnego kąta rozdzielczości (ekwiwalent Snellena 20/80) lub lepszą w każdym oku, centralną grubością rogówki ≥ 480 µm i ≤ 600 µm w każdym oku, stopniem kąta przedniej komory ≥ 2 (skala Shaffera) w każdym oku oraz IOP ≥ 22 mmHg w co najmniej jednym oku i ≤ 34 mmHg w obu oczach we wszystkich punktach pomiarowych IOP (08:00, 12:00 i 16:00) podczas wizyty kwalifikacyjnej.

Kluczowe kryteria wykluczenia obejmowały: kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące ciążę; udział w innych badaniach klinicznych leków badanych (terapia doustna lub miejscowa) lub urządzeń w ciągu 28 dni przed wizytą 2, i/lub udział w innych badaniach klinicznych leków badanych (terapia iniekcjami do ciała szklistego) w ciągu 3 miesięcy przed wizytą 2, lub planowanie udziału w innym badaniu klinicznym leku badanego, które nakładałoby się na czas trwania tego badania; uczestnicy, którzy nie mogli bezpiecznie przerwać stosowania leków obniżających ciśnienie wewnątrzgałkowe podczas okresu wymywania; obecność zaawansowanej jaskry, nieprawidłowości rogówki, ciężkiej zewnętrznej choroby oczu, zapalenia lub zakażenia oka, lub historii zapalenia tęczówki i/lub błony naczyniowej lub ciężkiego urazu oka.

Jak przebiegał protokół leczenia i oceny skuteczności?

Uczestnicy otrzymywali albo sepetaprost 0,002% bez konserwantów, albo latanoprost 0,005% z konserwantami codziennie wieczorem o 20:00 (± 60 min) w obu oczach od wizyty 3 (wartość wyjściowa, dzień 1) do wieczoru przed wizytą 6 (miesiąc 3). Badanie było pojedynczo zaślepione; badacze, egzaminatorzy i personel zaangażowany w prowadzenie badania nie znali przydzielonego leczenia.

Podczas 3-miesięcznego okresu leczenia, wizyty kontrolne zaplanowano na wartość wyjściową (wizyta 3, dzień -1), tydzień 2 (wizyta 4), tydzień 6 (wizyta 5) i miesiąc 3 (wizyta 6). Wizyta telefoniczna kontrolna została przeprowadzona około 2 tygodnie po ostatnim podaniu badanego leku w celu oceny zdarzeń niepożądanych (AE). Wyjściowe 24-godzinne IOP mierzono o 20:00 w dniu -1 oraz o 24:00, 4:00, 8:00, 12:00, 16:00 i 20:00 w dniu 1. IOP mierzono o 8:00 i 12:00 w tygodniu 2 oraz o 24:00, 4:00, 8:00, 12:00, 16:00 i 20:00 po ostatniej dawce podanej poprzedniej nocy o 20:00 w tygodniu 6 i miesiącu 3.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było średnie 24-godzinne IOP w badanym oku z sepetaprostem lub latanoprostem mierzone w miesiącu 3. Drugorzędne punkty końcowe obejmowały średnie 24-godzinne IOP w tygodniu 6, średnie dzienne IOP (8:00, 12:00, 16:00 i 20:00) i średnie nocne IOP (24:00 i 4:00), szczytowe i najniższe 24-godzinne IOP oraz 24-godzinne wahania IOP w tygodniu 6 i miesiącu 3, a także zmiany IOP od wartości wyjściowych w każdym punkcie czasowym.

Czy sepetaprost obniża IOP skuteczniej niż latanoprost?

Między 15 września 2021 r. a 9 stycznia 2023 r. do badania włączono 47 uczestników, z których 33 zostało zrandomizowanych (14 uczestników nie spełniło początkowych kryteriów kwalifikacyjnych), a 32 ukończyło badanie. Większość zgłoszonych odstępstw od protokołu (25/32) dotyczyła opóźnień w harmonogramie, albo z powodów osobistych, albo z powodu ograniczeń związanych z COVID-19 (badanie było prowadzone w następstwie krajowej sytuacji nadzwyczajnej związanej z COVID-19, co doprowadziło do opóźnień wizyt u pięciu uczestników). Odstępstwa te nie miały wpływu na wiarygodność wyników.

Średni wiek wynosił 62,6 lat w grupie sepetaprost i 64,6 lat w grupie latanoprost; 10 (58,8%) i 7 (43,8%) uczestników było w wieku ≥ 65 lat, odpowiednio w grupach sepetaprost i latanoprost; w obu grupach 100% uczestników było rasy białej i nie-latynoskiej. W przypadku pierwotnej diagnozy badanego oka, zarówno w grupie sepetaprost, jak i latanoprost, dziewięciu uczestników miało POAG, a sześciu miało OHT na początku badania. Wielu uczestników wcześniej stosowało inhibitory anhydrazy węglanowej (41,2% w grupie sepetaprost, 56,3% w grupie latanoprost) oraz prostamidy lub analogi prostaglandyn (47,1% w grupie sepetaprost, 25,0% w grupie latanoprost). Na początku badania średnie nieleczone 24-godzinne IOP (odchylenie standardowe [SD]) było podobne między grupami sepetaprost i latanoprost (23,8 mmHg [3,8] i 23,3 mmHg [2,1], odpowiednio). Średnie nieleczone nocne IOP (SD) wynosiło 24,0 mmHg (5,1) w grupie sepetaprost i 22,6 mmHg (3,1) w grupie latanoprost.

Wyniki badania wykazały, że średnie 24-godzinne IOP było numerycznie niższe dla sepetaprost w porównaniu z latanoprostem w miesiącu 3 (-0,88 mmHg; 95% CI -2,89, 1,14; nieistotne statystycznie na poziomie 0,05). Zmiana od wartości wyjściowej w średnim IOP była numerycznie większa dla sepetaprost w porównaniu z latanoprostem we wszystkich mierzonych punktach czasowych w tygodniu 6 i we wszystkich punktach czasowych z wyjątkiem jednego w miesiącu 3. W miesiącu 3 średnia zmiana IOP od wartości wyjściowej wahała się od -5,63 do -7,00 mmHg dla sepetaprost i od -3,84 do -6,66 mmHg dla latanoprost.

Zaobserwowano niższe nocne IOP w grupie sepetaprost w porównaniu z latanoprostem w miesiącu 3 (różnica -1,61 mmHg; 95% CI -4,05, 0,83; nieistotne statystycznie na poziomie 0,05; jednak 90% CI wynosiło -5,27, -0,17, co oznacza, że nominalna istotność statystyczna została osiągnięta na poziomie 0,10). Analiza kowariancji (ANCOVA) zmiany nocnego IOP od wartości wyjściowej wykazała wyniki zgodne z analizami pierwotnymi; różnice między grupami wynosiły -1,82 mmHg w tygodniu 6 i -1,96 mmHg w miesiącu 3. Średnie dzienne IOP oraz szczytowe i najniższe IOP były również numerycznie niższe dla sepetaprost w porównaniu z latanoprostem w miesiącu 3.

W tygodniu 6 średnie 24-godzinne IOP było numerycznie niższe dla sepetaprost w porównaniu z latanoprostem (-1,15 mmHg; 95% CI -3,37, 1,06). Dodatkowo zaobserwowano niższe wahania IOP w grupie sepetaprost w porównaniu z latanoprostem (różnica -1,22 mmHg; 95% CI -2,69, 0,26). Wyniki te nie były statystycznie istotne. Zaobserwowano większe zmiany od wartości wyjściowych w wahaniach IOP dla sepetaprost w porównaniu z latanoprostem (1,73 vs. -0,29 mmHg). Na początku badania zaobserwowano niższe wahania IOP w grupie latanoprost w porównaniu z sepetaprostem, a podobne wahania IOP zaobserwowano między grupami w miesiącu 3.

We wszystkich punktach czasowych (24:00, 4:00, 8:00, 12:00, 16:00 i 20:00) w tygodniu 6 i miesiącu 3, średnia różnica między grupami wskazywała na podobne lub numerycznie niższe średnie IOP dla sepetaprost w porównaniu z latanoprostem.

W zakresie czasu działania, zaobserwowano konsekwentne zmniejszenie IOP od wartości wyjściowych 24 godziny po zaprzestaniu stosowania zarówno sepetaprost, jak i latanoprost. 36 i 48 godzin po zaprzestaniu stosowania sepetaprost (miesiąc 3 + 1 dzień), średnie IOP było niższe w porównaniu z wyjściowym IOP w tych samych punktach czasowych.

Jak oceniono bezpieczeństwo i jakie są ograniczenia badania?

Pod względem bezpieczeństwa, spośród wszystkich 33 uczestników, 13 (76,5%) leczonych sepetaprostem i 11 (68,8%) leczonych latanoprostem zgłosiło jakiekolwiek zdarzenie niepożądane (AE), a podobne wskaźniki podejrzewanych reakcji niepożądanych (SAR) i ocznych AE były zgłaszane między grupami leczenia (odpowiednio osiem i dziewięć uczestników w obu grupach). Większość AE miała łagodne nasilenie.

Najczęstszymi ocznymi AE, zgłaszanymi przez trzech uczestników w każdej grupie, były przekrwienie spojówek dla sepetaprost (n = 3, 17,6%) i świąd oka dla latanoprost (n = 3, 18,8%). Nie zgłoszono żadnych ocznych ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE), nieocznych SAR ani poważnych ocznych SAR, a żadne AE nie doprowadziło do przerwania badania. Dwa SAE (11,8%) zgłoszono w grupie sepetaprost, w tym jeden zgon (z powodu nieocznego AE) i przypadek operacji kolana z powodu choroby zwyrodnieniowej stawów, a zero w grupie latanoprost. Żadne z SAE w grupie sepetaprost nie zostało ocenione jako związane z badanym lekiem.

Wyniki z tego eksploracyjnego badania pokazują, że chociaż nie są statystycznie istotne na poziomie 0,05, numerycznie niższe i potencjalnie klinicznie znaczące średnie 24-godzinne IOP, dzienne, nocne oraz szczytowe i najniższe IOP zaobserwowano dla sepetaprost w porównaniu z latanoprostem w tygodniu 6 i miesiącu 3. Nocne IOP było nominalnie istotne na poziomie 0,10 na korzyść sepetaprost w porównaniu z latanoprostem; chociaż wyniki te są eksploracyjne, 90% CI dostarcza pewnego wsparcia dla zaobserwowanych różnic numerycznych. W tygodniu 6 i miesiącu 3, zmiana od wartości wyjściowej w średnim IOP była numerycznie większa dla sepetaprost w porównaniu z latanoprostem dla wszystkich oprócz jednego mierzonego punktu czasowego w miesiącu 3. Niższe 24-godzinne wahania IOP zaobserwowano w grupie sepetaprost w porównaniu z latanoprostem w tygodniu 6; w punktach czasowych w tygodniu 6 i miesiącu 3, średnia różnica między grupami wskazywała na podobne lub numerycznie niższe średnie IOP.

Konsekwentna 24-godzinna skuteczność obniżania IOP obserwowana zarówno w przypadku sepetaprost, jak i latanoprost w tym badaniu jest podobna do tej wykazanej w metaanalizie poprzednich 24-godzinnych badań z innymi lekami obniżającymi IOP, takimi jak latanoprost i timolol, oraz latanoprost, travoprost i bimatoprost.

Ostatnie dane sugerują, że nocny szczyt IOP jest czynnikiem przyczyniającym się do progresji choroby jaskrowej, szczególnie u osób z POAG. Dodatkowo, dzienne profile IOP nie zawsze przewidują nocne rytmy IOP. Dlatego skuteczna ocena i kontrola IOP w oparciu o profile dobowe, zwłaszcza nocne IOP, może pomóc w zarządzaniu IOP. Mimo wyższego wyjściowego nocnego IOP obserwowanego u osób w grupie sepetaprost w porównaniu z grupą latanoprost, niższe nocne IOP zaobserwowane podczas terapii sepetaprostem w porównaniu z latanoprostem we wszystkich wizytach do miesiąca 3 w tym badaniu wspiera przyszłe stosowanie sepetaprost jako skutecznego leku na jaskrę na dzień i noc. Podobny trend zaobserwowano również dla 24-godzinnych wahań IOP; wyższe wyjściowe wahania IOP zgłoszono w grupie sepetaprost w porównaniu z latanoprost, a następnie niższe 24-godzinne wahania IOP zaobserwowano w grupie sepetaprost w porównaniu z latanoprost w tygodniu 6. Podobne 24-godzinne wahania IOP zaobserwowano między grupami w miesiącu 3. Wyniki te sugerują, że sepetaprost ma potencjał do zmniejszenia 24-godzinnych wahań IOP.

Chociaż zaobserwowano obniżenie IOP 36-48 godzin po zaprzestaniu stosowania sepetaprost w porównaniu z wyjściowym IOP w tych samych punktach czasowych, redukcje te były mniejsze niż te zaobserwowane 24 godziny po zaprzestaniu stosowania sepetaprost i latanoprost. Wyniki te potwierdzają obecnie proponowane dawkowanie raz na dobę sepetaprost jako optymalny schemat dla tej terapii. Dawkowanie raz na dobę może być preferowane przez większość pacjentów w porównaniu z dawkowaniem dwa razy na dobę innych leków obniżających IOP, takich jak beta-blokery (które jest związane ze zmniejszoną skutecznością w nocy).

Profile bezpieczeństwa i tolerancji sepetaprost i latanoprost były podobne w tym badaniu; oczne AE i SAR występowały z podobną częstotliwością w obu grupach, a większość AE miała łagodne nasilenie. Jak oczekiwano w przypadku okulistycznych leków hipotensyjnych tej klasy (agoniści FP), przekrwienie spojówek było najczęściej zgłaszanym AE w obecnym badaniu (zaobserwowane u trzech uczestników leczonych sepetaprostem i jednego uczestnika leczonego latanoprostem). Literatura donosi, że przekrwienie spojówek jest często zgłaszanym AE obserwowanym bezpośrednio po podaniu agonistów FP, a wyniki pokazane w tym badaniu są zgodne z wynikami zgłoszonymi w innych 24-godzinnych badaniach IOP, a także we wcześniejszym badaniu sepetaprost i latanoprost. Nieco wyższa częstość występowania AE w grupie sepetaprost (76,5% vs. 68,8%) była prawdopodobnie spowodowana nieocznym AE niezwiązanym z badanym lekiem, w tym dwoma zgłoszonymi SAE. Zgon, który nastąpił u uczestnika zrandomizowanego do grupy sepetaprost, był spowodowany nieocznym AE (w następstwie niewydolności oddechowej z powodu zapalenia płuc związanego z COVID-19) i nie był związany z badanym lekiem.

Ograniczenia badania obejmują małą wielkość próby i krótki czas trwania badania (3 miesiące). Ze względu na małą wielkość próby i eksploracyjny charakter tego badania, nie przeprowadzono formalnych testów hipotez statystycznych; dlatego moc statystyczna i możliwość uogólnienia tych wyników są ograniczone. Dodatkowym ograniczeniem może być zaobserwowana nierównowaga w wyjściowym nocnym IOP między dwiema grupami leczenia; większa wielkość próby z bardziej zróżnicowaną populacją pacjentów dałaby bardziej zrównoważony rozkład charakterystyk wyjściowych. Wcześniejsze badania wykazały, że różne populacje wykazują różne czynniki ryzyka (genetyczne i środowiskowe) jaskry. Większe, odpowiednio zaplanowane badanie z wykorzystaniem urządzeń do ciągłego monitorowania IOP oceniających 24-godzinne wahania IOP w tej populacji pacjentów byłoby korzystne dla wyciągnięcia ostatecznych wniosków na temat okulistycznej mocy hipotensyjnej sepetaprost, a dłuższy okres leczenia byłby konieczny do oceny trwałości kontroli IOP zgłoszonej tutaj dla sepetaprost. Ciągłe monitorowanie IOP za pomocą Triggerfish jest obiecującym narzędziem badawczym; jednak dla szerszego zastosowania klinicznego konieczne jest przejście na pomiary w milimetrach słupa rtęci, a technologia musi stać się mniej kosztowna. Przyszłe badania powinny koncentrować się na optymalizacji pomiaru i kontroli nocnego IOP, potencjalnie wykorzystując nowe technologie lub terapie skojarzone. Badanie krzyżowe lub kontrolowane placebo może dostarczyć interesujących alternatyw do badania bezwzględnej skuteczności sepetaprost.

Dane te wskazują, że u uczestników z POAG i OHT, średnie 24-godzinne IOP i nocne IOP w miesiącu 3 były konsekwentnie numerycznie niższe w przypadku sepetaprost w porównaniu z latanoprostem. Profile bezpieczeństwa i tolerancji były podobne między grupami. Sugeruje to, że sepetaprost może być obiecującą przyszłą opcją leczenia jaskry; jednak większe badanie fazy 3 z odpowiednią mocą statystyczną jest wymagane, aby potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo sepetaprost.

Podsumowanie

Przeprowadzono eksploracyjne, randomizowane badanie kliniczne porównujące skuteczność i bezpieczeństwo sepetaprostu 0,002% z latanoprostem 0,005% w leczeniu pierwotnej jaskry otwartego kąta (POAG) lub nadciśnienia ocznego (OHT). W 3-miesięcznym badaniu wzięło udział 33 pacjentów, monitorując ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) przez 24 godziny. Sepetaprost wykazał numerycznie niższe średnie 24-godzinne IOP w porównaniu z latanoprostem, szczególnie w godzinach nocnych. Zmiana IOP od wartości wyjściowej była większa w grupie sepetaprostu, wahając się od -5,63 do -7,00 mmHg, podczas gdy w grupie latanoprostu wynosiła od -3,84 do -6,66 mmHg. Profile bezpieczeństwa obu leków były podobne, z większością działań niepożądanych o łagodnym nasileniu. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były przekrwienie spojówek w grupie sepetaprostu i świąd oka w grupie latanoprostu. Wyniki sugerują, że sepetaprost może być obiecującą opcją terapeutyczną, jednak konieczne są większe badania fazy 3 dla potwierdzenia jego skuteczności i bezpieczeństwa.